Що таке креатинфосфат. Енергетичні процеси у м'язі для максимального зростання. Хронічна серцева недостатність

Серед високоенергетичних фосфорильованих сполук є одне, що відіграє особливу роль в енергетиці збудливих тканин, таких як м'язова і нервова. Це з'єднання, креатинфосфат, або фосфокреатин (рис. 14-13) служить резервуаром високоенергетичних фосфатних груп. гідролізу креатинфосфату трохи перевищує гідролізу АТР.

Креатинфосфат може передавати свою фосфатну групу на ADP реакції, що каталізується креатинкіназою:

Завдяки креатинфосфату концентрація АТР в м'язових клітинахпідтримується на постійному і до того ж досить високому рівні. Особливо це суттєво для скелетних м'язів, що працюють з перервами, але іноді дуже напружено з великою швидкістю. Щоразу, коли частина АТР м'язової клітини витрачається на скорочення, в результаті гідролізу АТР утворюється ADP. Креатинфосфат за участю креатинкінази швидко передає свою фосфатну групу молекулам ADP, нормальний рівень АТР відновлюється. Зміст креатинфосфату у м'язах у 3-4 рази перевищує вміст АТР (табл. 14-4); тому у формі креатинфосфату може зберігатися достатня кількість фосфатних груп, що повністю забезпечує підтримку постійного рівня АТР у короткі періоди посиленої м'язової активності.

Мал. 14-12. У віях та джгутиках еукаріотичних клітин механічна сила розвивається за рахунок використання АТР. А. Поперечний розріз вії. Ці структури складаються з дев'яти пар мікротрубочок, що утворюють зовнішнє кільце, і двох одиночних центральних мікротрубочок (розташування за типом «9 + 2»; розд. 2.16). Вії оточені оболонкою, що є виростом клітинної мембрани. Енергію для характерних рухів вій (хвилястого, ковзного або обертального) постачає гідроліз АТР. Ці рухи здійснюються віями за рахунок ковзання або скручнвання парних мікротрубочок, яке вельми нагадує те, що спостерігається в скелетних м'язах АТР-залежне ковзання товстих і тонких ниток один щодо одного. Від зовнішніх (парних) мікротрубочок відходять відростки, що знаходяться на рівній відстані один від одного, або виступи, що нагадують міозинові головки в товстих нитках м'язів. Ці виступи складаються з молекул динеїну - досить великого білка, що має атразна активність. Гілроліз, що каталізується динеїном, АТР поставляє енергію для механічного руху - ковзання або скручування мікротрубочок. Було висловлено припущення, що центральні мікротрубочки регулюють швидкість руху вій. Б. Окремі фази биття вії в зябрах морського хробака, у якого вії мають довжину близько 30 мкм. Ці характерні рухи повідомляє вії АТР-залежне ковзання трубчастих ниток один щодо одного.

Мал. 14-13. Креатинфосфат у м'язах відіграє роль запасного донора високоенергетичних фосфатних груп. Він діє як своєрідний буфер, що забезпечує сталість концентрації АТР.

Завдяки оборотності креатинкіназної реакції креатин, що накопичився, в період відновлення знову фосфорилюється за рахунок АТР до креатинфосфату. Оскільки іншого метаболічного шляху для утворення та розщеплення креатинфосфату не існує, ця сполука добре пристосована для виконання своєї функції – резервуару фосфатних груп.

У м'язах багатьох безхребетних роль носія резервної форми енергії виконує не креатинфосфат, а аргіпіпфосфат. Сполуки, що служать, подібно до креатинфосфату і аргінінфосфату, запасними джерелами енергії, звуться фосфагенів.

14.16. АТР постачає енергію також і для активного транспорту через мембрани

Хімічна енергія АТР використовується й у виконання осмотичної роботи, тобто. роботи, необхідної для перенесення будь-яких іонів або молекул через мембрану з одного компартменту до іншого, в якому їх концентрація вище. Ми можемо розрахувати кількість вільної енергії, необхідну для перенесення 1 моль неіонізованої розчиненої речовини через мембрану, наприклад, з навколишнього середовища в клітину, якщо нам відомі концентрації розчиненої речовини у незв'язаній формі у навколишньому середовищі та в клітині (рис. 14-14). Для такого розрахунку скористаємося загальним рівнянням

де - молярна концентрація даної розчиненої речовини у навколишньому середовищі, - його молярна концентрація в клітині, R - постійна газова і Т - абсолютна температура. Користуючись цим рівнянням, можна визначити кількість вільної енергії, необхідну для того, щоб перемістити 1 моль глюкози проти стократного градієнта концентрації, наприклад, з середовища з вихідною концентрацією глюкози в компартмент, де її кінцева концентрація становитиме . Підставляючи в рівняння відповідні значення, отримуємо

Мал. 14-14. Активний транспорт розчиненої речовини проти концентрації градієнта. Починаючи з рівноваги, тобто. з того моменту. коли концентрації даної розчиненої речовини в обох компартментах однакові, активний транспорт речовини з одного компартменту до іншого забезпечує його переміщення проти градієнта концентрації. Для створення та підтримки градієнта концентрації будь-якої розчиненої речовини між компартментами, що знаходяться по обидва боки мембрани, потрібна витрата вільної енергії. Якщо енергія чомусь перестає надходити, то речовина з компартменту з вищою його концентрацією починає дифундувати назад, і дифузія продовжується доти. поки знову не встановиться рівновага, тобто поки концентрації речовини по обидва боки мембрани не зрівняються.

Зміна вільної енергії виражається в цьому випадку позитивною величиною, і це означає, що 2,72 ккал вільної енергії, які потрібні для перенесення 1 молячи глюкози (або будь-якої нейтральної речовини) проти стократного градієнта концентрації, мають бути передані системі за рахунок якоїсь сполученої реакції, здатної бути джерелом енергії.

Градієнти концентрації між двома сторонами клітинних мембран (трансмембранні градієнти) дуже сильно варіюють. Мабуть, максимальний градієнт концентрації в організмі підтримується плазматичною мембраною обкладальних клітин слизової оболонки шлунка, що секретують соляну кислоту в шлунковий сік. Концентрація в шлунковому соку може досягати тоді як концентрація іонів у клітинах становить приблизно. Це означає, що клітини обкладинки мають здатність секретувати іони водню навіть проти градієнта порядку . Очевидно, ці клітини мають якісь дуже активні мембранні «насоси» для секреції іонів водню, оскільки підтримки такого високого градієнта концентрації потрібна значна кількість енергії. Перенесення речовин через мембрани проти концентрації градієнта називають активним транспортом. Утворення шлункової стимулюється особливим, пов'язаним з мембраною ферментом - так званої -транспортуючої атразою. При утворенні шлункового соку на кожну молекулу цитозольного АТР, гідролізованого до ADP та фосфату, із цитозолю назовні через плазматичну мембрану виводяться два іони.

Іншим важливим прикладом активного транспорту може бути перенесення іонів через плазматичну мембрану у всіх тваринних клітинах. Найкраще вивчений цей процес у еритроцитах. Встановлено, що концентрація в цитозолі еритроцитів досягає приблизно тоді як у плазмі вона становить всього . У той же час концентрація в плазмі досягає а в еритроцитах вона дорівнює приблизно. Для підтримки таких високих трансмембранних градієнтів потрібна енергія АТР. У мембрані еритроцита міститься спеціалізований фермент, який отримав назву -транспортуючої АТРази, який функціонує як фермент, і як молекулярний насос. Ця АТРаза каталізує гідролітичне розщеплення АТР до ADP і фосфату, а вільну енергію, що при цьому вивільняється, використовує для перекачування іонів з навколишнього середовища всередину клітини, а іонів з клітини в навколишнє середовище (рис. 14-15). Стадією, де відбувається передача енергії у цьому процесі, є перенесення кінцевої фосфатної групи АТР на молекулу -АТРази.

Мал. 14-15. Схема, що пояснює дію-АТРази. Для транспорту в клітину (де його концентрація вище, ніж у навколишньому середовищі) та транспорту з клітини в навколишнє середовище (де концешрація цих іонів вище, ніж у клітині) потрібна вільна енергія. Джерелом її служить гідроліз АТР. На кожну молекулу АТР, гідролізованого до ADP та з клітини виходять три іони і два іони надходять до неї з навколишнього середовища. Цей транспорт іонів включає два етапи. На першому етапі молекула АТРази фосфорилюється під дією АТР. і це дозволяє їй приєднати іон На другому етапі приєднується іон наслідком чого виявляється перенесення і через мембрану з відщепленням вільного фосфату, що надходить в цитозоль. АТР та продукти його гідролізу (ADP і ) залишаються у клітині.

Ліофілізат для приготування розчину для інфузій у вигляді порошку білого або майже білого кольору з можливою агрегацією частинок.

Факони скляні (1) - картонні коробки.

Опис лікарського препарату засновано на офіційно затвердженій інструкції щодо застосування препарату та зроблено у 2019 році. Дата поновлення: 23.05.2019 р.

Фармакологічна дія

Креатинфосфат (фосфокреатин) грає ключову роль енергетичному забезпеченні механізму м'язового скорочення. У міокарді та в скелетних м'язах креатинфосфат є запасною формою біохімічної енергії, яка використовується для ресинтезу АТФ, за рахунок гідролізу забезпечує енергією процес скорочення м'язів. При ішемії м'язової тканини вміст креатинфосфату у міоцитах швидко знижується, що є однією з провідних причин порушення скоротливості. Креатинфосфат покращує метаболізм міокарда та м'язової тканини, уповільнює зниження скорочувальної здатності серцевого м'яза при ішемії, має кардіопротекторну дію на ішемізований міокард.

Експериментальні кардіофармакологічні дослідження підтвердили метаболічну роль креатинфосфату та його захисні властивості щодо міокарда:

а) введення креатинфосфату внутрішньом'язово надає дозозалежний захисний ефект при різних кардіоміопатіях, індукованих ізопреналіном у щурів та голубів, тироксином у щурів, еметином у морських свинок, р-нітрофенолом у щурів;

б) креатинфосфат має позитивну інотропну дію на ізольованому серці жаби, морської свинки, щура, а також в умовах дефіциту глюкози, кальцію або передозування калію;

в) креатинфосфат протидіє негативному інотропному ефекту, індукованому аноксією на ізольованому передсерді морської свинки;

г) додавання креатинфосфату до кардіоплегічних розчинів посилює захист міокарда на різних експериментальних моделях, як на ізольованому органі, так і in vivo:

• на серці щури при серцево-легеневому шунтуванні та ішемічній зупинці серця перфузія з кардіоплегічними розчинами з додаванням креатинфосфату в станах як норми, так і при гіпотермії захищає серце від ішемічного пошкодження; цей захисний ефект при додаванні калію, магнію та прокаїну є оптимальним при концентрації креатинфосфату 10 ммоль/л;
• на працюючому ізольованому серці щури, в умовах регіональної ішемії (перев'язка на 15 хв лівої передньої низхідної коронарної артерії), передішемічне інфузійне введення креатинфосфату (10 ммоль/л) чинить захисну дію проти розвитку реперфузійної аритмії;
• на ізольованому серці собаки та in vivo (на нормальному та гіпертрофічному серці) після зупинки серця за допомогою гіперкалієвих розчинів перфузія кардіоплегічних розчинів з креатинфосфатом виконує захисну роль; при цьому реєструється зниження деградації АТФ та креатинфосфату, збереження структури мітохондрій та сарколеми, покращення функціонального відновлення після реперфузійної аритмії;
• на серці свині in vivo в умовах шунтування кровообігу додавання креатинфосфату в кардіоплегічні розчини забезпечує найкращий захистміокарда;

д) креатинфосфат виконує захисну роль при експериментальному інфаркті міокарда та при коронарній оклюзії:

• у собак під час експериментального інфаркту міокарда, отриманого шляхом перев'язки огинальної артерії, введення креатинфосфату (200 мг/кг болюсно з подальшою інфузією 5 мг/кг/хв) стабілізує гемодинамічні параметри, надає антиаритмічний та протифібрильний ефект. цим обмежуючи розширення зони інфаркту;
• у щурів в умовах накладання коронарної лігатури креатинфосфат знижує частоту та тривалість фібриляції шлуночків;
• внутрішньовенне вливання креатинфосфату зменшує область інфаркту у кроликів та кішок після перев'язки коронарної артерії;

е) кардіопротекторна дія креатинфосфату пов'язана зі стабілізацією сарколеми, збереженням клітинного пулу аденінуклеотидів для інгібування ферментів нуклеотидного катаболізму, перешкоджаючи деградації фосфоліпідів в ішемічному міокарді, може поліпшити мікроциркуляцію в ішемічних цитоцитів.

Фармакокінетика

У кроликів після одноразового внутрішньом'язового введення креатинфосфату C max креатинфосфату в кровотоку, що становить 25-28% від введеної дози, спостерігається через 20-40 хв після введення. Концентрація креатинфосфату повільно знижується та через 250 хв після введення у кровотоку міститься 9% екзогенного креатинфосфату. Після одноразового внутрішньом'язового введення креатинфосфату спостерігається також підвищення рівня АТФ. Ефект виявляється через 40 хв після введення та триває до 250 хв. При цьому максимальне збільшення концентрації АТФ на 25% відбувається через 100 хв. після введення креатинфосфату. Після внутрішньовенного введення у кроликів креатинфосфат залишається в кровотоку з поступовим зменшенням вмісту протягом 30 хв. У цьому випадку відбувається збільшення в крові концентрації АТФ на 24% з поверненням до нормального рівня через 300 хв.

У людей в умовах одноразового внутрішньовенного введення Т 1/2 креатинфосфату починається від 0.09 до 0.2 год. введення креатинфосфату в дозі 10 г; вміст креатинфосфату в крові становить близько 10 нмоль/мл. Після внутрішньом'язового введення креатинфосфат з'являється в кровотоку вже через 5 хв, досягаючи через 30 хв C max - близько 10 нмоль/мл для дози 500 мг і близько 11-12 нмоль/мл для дози 750 мг. Через 60 хв після введення концентрація креатинфосфату у крові знижується до 4-5 нмоль/мл. Через 120 хв після введення залишковий вміст екзогенного креатинфосфату становить 1-2 нмоль/мл.

Показання до застосування

У складі комбінованої терапії наступних захворювань:

• гострого інфаркту міокарда;
• хронічної серцевої недостатності;
• інтраопераційної ішемії міокарда;
• інтраопераційної ішемії нижніх кінцівок;
• метаболічних порушень міокарда за умов гіпоксії;
• у спортивній медицині для профілактики розвитку синдрому гострого та хронічного фізичного перенапруги та покращення адаптації спортсменів до екстремальних фізичних навантажень.

Режим дозування

Препарат вводять тільки внутрішньовенно (в/в, струминно або краплинно) відповідно до призначення лікаря протягом 30-45 хв по 1 г 1-2 рази на добу.

Креатинфосфат вводять максимально стислі терміниз моменту прояву ознак ішемії, що покращує прогноз захворювання.

Вміст флакона розчиняють у 10 мл води для ін'єкцій, 10 мл 0.9% розчину хлориду натрію для інфузій або 5% розчину глюкози для інфузій. Інтенсивно струшують флакон до повного розчинення. Як правило, повне розчинення лікарського засобу займає не менше ніж 3 хв.

Креатинфосфат застосовують у складі кардіоплегічних розчинів концентрації 10 ммоль/л (~2.1 г/л) для захисту міокарда під час операції на серці. Додають до складу розчину безпосередньо перед введенням.

Гострий інфаркт міокарда

• 2-4 г препарату, розведеного в 50 мл води для ін'єкцій, у вигляді внутрішньовенної швидкої інфузії з наступною внутрішньовенною інфузією 8-16 г в 200 мл 5% розчину декстрози (глюкози) протягом 2 год.

• 2-4 г на 50 мл води для ін'єкцій внутрішньовенно краплинно (тривалість інфузії не менше 30 хвилин) 2 рази на добу.

• 2 г на 50 мл води для ін'єкцій внутрішньовенно краплинно (тривалість інфузії не менше 30 хвилин) 2 рази на добу. При необхідності курс інфузій по 2 г препарату 2 рази на добу можна проводити протягом 6 днів. Найкращі результатилікування реєструвалися у хворих, яким перше введення препарату здійснювали не пізніше ніж через 6-8 годин від появи клінічних проявів захворювання.

Хронічна серцева недостатність

Залежно від стану пацієнта можна розпочати лікування "ударними" дозами по 5-10 г препарату в 200 мл 5% розчину декстрози (глюкози) внутрішньовенно краплинно зі швидкістю 4-5 г/год протягом 3-5 днів, а потім перейти на внутрішньовенне краплинне введення (тривалість інфузії не менше 30 хв) 1-2 г препарату, розведеного в 50 мл води для ін'єкцій, 2 рази на добу протягом
2-6 тижнів або відразу почати внутрішньовенне краплинне введення підтримуючих доз препарату Креатинфосфат (1-2 г на 50 мл води для ін'єкцій 2 рази на добу протягом 2-6 тижнів).

Інтраопераційна ішемія міокарда

Рекомендується курс внутрішньовенних краплинних інфузій тривалістю не менше 30 хв по 2 г препарату в 50 мл води для ін'єкцій 2 рази на добу протягом 3-5 днів, що передують хірургічному втручанню, і протягом 1-2 днів після нього. Під час хірургічного втручанняКреатинфосфат додають до складу звичайного кардіоплегічного розчину концентрації 10 ммоль/л або 2.5 г/л безпосередньо перед введенням.

Інтраопераційна ішемія нижніх кінцівок

2-4 г препарату Креатинфосфат в 50 мл води для ін'єкцій у вигляді внутрішньовенної швидкої інфузії до хірургічного втручання з наступним внутрішньовенним краплинним введенням 8-10 г препарату в 200 мл 5% розчину декстрози (глюкози) зі швидкістю 4-5 г /год під час хірургічного втручання та в період реперфузії.

Метаболічні порушення міокарда за умов гіпоксії

Історія креатину

Креатин був відкритий у 1832 році французьким ученим Шеврелем, який виявив невідомий раніше компонент скелетних м'язів, пізніше він назвав креатином, від грецького kreas, що в перекладі означає «м'ясо».

Після відкриття Шеврелем креатину в 1835 інший вчений - Ліберг - підтвердив, що креатин - звичайний компонент м'язів ссавців. Приблизно в цей час дослідники Хайнц і Петтенкофер виявили в сечі речовину, названу «креатиніном». Вони припустили, що креатинін утворюється із накопиченого у м'язах креатину. Вже на початку XX століття вченими було проведено низку досліджень креатину як добавки до харчування. Було виявлено, що не весь креатин, який приймається внутрішньо, виводиться разом із сечею. Це свідчило, що частина креатину залишається в організмі.

Дослідники Фолін та Денис у 1912 та 1914 роках. відповідно визначили, що добавка креатину в їжу збільшувала вміст креатину в клітинах м'язів. У 1923 році Хан і Мейєр обчислили загальний вміст креатину в організмі чоловіка, що важить 70 кг, яке дорівнювало приблизно 140 грам. Вже 1926 року було експериментально доведено, що запровадження креатину в організм стимулює зростання м'язової маси, викликаючи затримку «азота» в організмі. У 1927 році дослідники Фіске і Саббароу виявили «фосфокреатин», що є хімічно пов'язаними молекулами креатину і фосфату, що накопичуються в м'язовій тканині. Вільні форми креатину та фосфорильованого фосфокреатину визнані ключовими проміжними продуктами обміну речовин у скелетній мускулатурі.

Перше дослідження, яке чітко показало ефект креатину у людини, було проведено наприкінці 1980-х років у лабораторії доктора Еріка Халтмана у Швеції. У ході дослідження було виявлено, що споживання 20 г моногідрату креатину щодня протягом 4-5 днів збільшувало вміст креатину в м'язах приблизно на 20%. Результати цієї роботи, однак, були оприлюднені лише у 1992 році в журналі Clinical Science, з того часу починається історія прийому креатину у бодібілдингу.

Ідея "завантаження" та подальших підтримуючих дозувань була розроблена доктором Грінхоффом в університеті Ноттінгема у 1993-1994 роках, результати досліджень були опубліковані у співавторстві з доктором Халтманом. Лікар Грінхофф із колегами проводили дослідження м'язових тканин для вивчення дії креатинового завантаження.

У 1993 році в журналі Scandinavian Journal of Medicine, Science and Sports була опублікована стаття, що показує, що застосування креатину може викликати суттєве збільшення маси тіла та сили м'язів (навіть за один тиждень застосування) і що застосування цього препарату лежить в основі поліпшення результатів тренувань високій інтенсивності.

В 1994 Anthony Almada з колегами проводили дослідження в Жіночому Університеті Техасу. Основною метою досліджень була демонстрація того, що збільшення маси тіла при застосуванні креатину відбувається за рахунок приросту сухої м'язової маси (без участі жиру) і що прийом креатину веде до збільшення силових показників(перевірялися результати в жимі лежачи). Результати досліджень були опубліковані в журналі Acta Physiologica Scandinavica.

Починаючи з 1993-1995 років. серед новинок спортивного харчуванняу бодібілдингу немає більш популярної харчової добавки, ніж креатин. Фактично з цього часу і почалася переможна хода креатину країнами та континентами до самих різних видахспорту.

На початку 90-х років минулого століття, у Британії вже були низькоактивні добавки креатину, і лише після 1993 року було розроблено якісну креатинінову добавку для збільшення силових показників, доступну для масового покупця. Випустила її компанія Experimental and Applied Sciences (EAS), представивши креатин під торговою назвою Phosphagen.

У 1998 році MuscleTech Research and Development запустила у продаж Cell-Tech, першу добавку, що поєднувала в собі креатин, вуглеводи та альфа-ліпоєву кислоту. Альфа-ліпоєва кислота дозволила ще більше підвищити рівень фосфокреатину в м'язах та загальну концентрацію креатину. Дослідження у 2003 році підтвердили ефективність цієї комбінації, проте слід визнати, що рівень ефективності є досить низьким.

Але вчені фірми Sci Fit пішли далі та розробили у 2001 році новий видобробки креатину – Kre-Alkalyn, "зламавши код креатину", як писали про цю розробку в наукових журналах у світі спорту та бодібілдингу, і запатентувавши цей винахід, отримавши патент № 6,399,611. Вже через три роки ця новина змінилася на нову, оскільки була доведена провальна неповноцінність такого підходу.

Ще одна важлива подія відбулася в 2004 році, коли світ уперше почув про етиловий ефір креатину (Creatine ethyl ester (CEE)), популярність якого миттєво зросла. В даний час CEE широко застосовується і виробляється багатьма компаніями поряд з моногідратом креатином. Але його ефективність порівняно з моногідратом креатином не доведена.

Крім того, в останнє десятиліття були синтезовані трикреатин малат (Tri-Creatine Malate), дикреатин малат, етиловий ефір креатин малату, креатин альфа-кетоглютарат та деякі інші форми креатину, але особливого поширення вони не набули, через низьку ефективність.

Біологічна роль креатину

Креатин – це натуральна речовина, яка міститься у м'язах людини та тварин, і потрібна для енергетичного обміну та виконання рухів. У людини є близько 100 -140 р цієї речовини, що виконує функцію джерела енергії для м'язів. Добова витратакреатину у звичайних умовах становить приблизно 2 г. Креатин так само важливий для життя, як білок, вуглеводи, жири, вітаміни та мінерали. Креатин може синтезуватися організмом самостійно з трьох амінокислот: гліцину, аргініну та метіоніну. Ці амінокислоти є компонентами білка.

У людей ферменти, залучені до синтезу креатину, локалізуються в печінці, підшлунковій залозі та нирках. Креатин може бути виготовлений в будь-якому з цих органів, а потім транспортується кров'ю в м'язи. Приблизно 95% загального креатину пулу запасається в тканинах скелетної мускулатури.

При збільшенні фізичного навантаженнявитрата креатину теж збільшується, і його запас може бути поповнений з допомогою дієти чи з допомогою власного натурального виробництва організмом.

Вирішальним чинником досягнення високих результатів у спорті є здатність організму вивільняти велику кількість енергії за короткий проміжок часу. В принципі наш організм постійно отримує енергію, розщеплюючи вуглеводи та жир.

Безпосереднім джерелом енергії для скорочення скелетної мускулатури є молекула, звана АТФ (аденозина трифосфат). Кількість АТФ наявне у безпосередньому розпорядженні, обмежена і є вирішальним для спортивної активності.

Усі джерела палива – вуглеводи, жири та білок – спочатку конвертуються шляхом різних хімічних реакцій у АТФ, яка потім стає доступною як єдина молекула, яку тіло використовує для енергії. Коли АТФ вивільняє енергію, щоб забезпечити енергією м'язові скорочення, фосфатна група відщеплюється і формується нова молекула, що називається АДФ (аденозин дифосфат). Ця реакція оборотна за рахунок креатин-фосфату, багатого на енергію речовини.

Креатин комбінується з фосфатом в організмі, щоб утворити фосфокреатин, який є визначальним фактором енергопродукції у м'язовій тканині.

Ефекти креатину

Збільшення сили

У бодібілдингу, під час виконання високоінтенсивних вправ потреба в АТФ у працюючих м'язах значно збільшується – у сотні разів вища порівняно зі станом спокою. Виснажені запаси АТФ та фосфокреатину повинні постійно поповнюватися для того, щоб м'язові скорочення могли продовжуватись на пікових рівнях частоти та інтенсивності. Збільшуючи фосфокреатин шляхом прийому креатину моногідрату, ви можете збільшувати кількість АТФ і, таким чином, підвищується сила м'язів.

Креатинфосфорна кислота (креатинфосфат, фосфокреатин) - 2-[метил-(N"-фосфонокарбоімідоіл)аміно]оцтова кислота. Безбарвні кристали, розчинні у воді, легко гідролізується з фосфамідною розщепленням зв'язку N-Pу кислому середовищі, стійка у лужному.

Кислота була відкрита Філіпом і Грейс Егглтонами з Кембриджського університету та незалежно Сайрусом Фіске та Йеллапрагадою Суббарао з Гарвардської медичної школи у 1927 році.

Лабораторний синтез – фосфорилювання креатину POCl 3 у лужному середовищі.

Креатинфосфат - продукт оборотного метаболічного N-фосфорилування креатину, що є, подібно до АТФ, високоенергетичним з'єднанням. Однак, на відміну від АТФ, що гідролізується по пірофосфатній зв'язку O-P, креатинфосфат гідролізується за фосфамідним зв'язком N-P, що зумовлює значно більший енергетичний ефект реакції. Так, при гідролізі зміна вільної енергії для креатину G 0 ~ −43 кДж/моль, тоді як при гідролізі АТФ до АДФ G 0 ~ −30.5 кДж/моль.

Креатинфосфат міститься переважно в збудливих тканинах (м'язова та нервова тканини) та його біологічною функцією є підтримання постійної концентрації АТФ за рахунок оборотної реакції перефосфорилювання:

Ця реакція каталізується цитоплазматичними та мітохондріальними ферментами-креатинкіназами; при витраті (і, відповідно, падінні концентрації) АТФ, наприклад, при скороченні клітин м'язової тканини, рівновага реакції зсувається вправо, що веде до відновлення нормальної концентрації АТФ.

Концентрація креатинфосфату в м'язовій тканині в 3-8 разів перевищує концентрацію АТФ, що дозволяє компенсувати витрату АТФ під час коротких періодів м'язової активності, в період спокою при відсутності м'язової активності в тканині йде гліколіз і окисне фосфорилювання АДФ в зміщується вліво та концентрація креатинфосфату відновлюється.

У тканинах креатинфосфат піддається мимовільному неферментативному гідролізу з циклізацією в креатинін, що виводиться із сечею, рівень виділення креатиніну залежить від стану організму, змінюючись при патологічних станах, і є діагностичною ознакою.

Креатинфосфат є одним з фосфагенів - N-фосфорильованих похідних гуанідину, що є енергетичним депо, що забезпечує швидкий синтез АТФ. Так, у багатьох безхребетних (наприклад, комах) роль фосфагену грає аргінінфосфорна кислота, у деяких кільчастих хробаків – N-фосфоломбрицин.

Тема: «ОСОБЛИВОСТІ ОБМІНУ ГЛІЦИНУ, СЕРИНУ, СЕРМІСНИХ І АРОМАТИЧНИХ АМІНОКИСЛОТ»

1. Шляхи утворення та використання гліцину та серину в організмі. Роль тетрагідрофолієвої кислоти в утворенні та перенесенні одновуглецевих груп.
2. Шляхи утворення та використання цистеїну в організмі. S-Аденозилметіонін, його участь у реакціях перенесення мітильних груп. Роль метилкобаламіну та метил-ТГФК у регенерації метіоніну в організмі. Метильна кон'югація.
3. Біосинтез креатину та креатинфосфату, біологічна роль. Освіта та виділення креатиніну. Клініко-діагностичне значення визначення вмісту креатину та креатиніну в крові та сечі.
4. Обмін фенілаланіну та тирозину, особливості їх катаболізму, участь у синтезі гормонів, нейромедіаторів та пігментів. Особливості катаболізму фенілаланіну та тирозину.
5. Вроджені порушення обміну фенілаланіну та тирозину (фенілкетонурія, алкаптонурія, альбінізм): основні симптоми, біохімічна діагностика, особливості дієти.

Обмін серину та гліцину. Утворення та перенесення одновуглецевих груп.

Головну роль реакціях обміну серину і гліцину грають ферменти, до складу яких як кофермент входить тетрагідрофолієва кислота (ТГФК). ТГФК утворюється в організмі внаслідок відновлення фолієвої кислоти (вітаміну Вс).

фолієва кислота

ТДФК

25.1.2. Реакційноздатними центрами в молекулі ТГФК є атоми азоту в положеннях 5 і 10. Атоми водню при N5 і N10 можуть заміщатися різні одновуглецеві групи: метильну (-СН3), метиленовую (-СН2-), метенильную (=СН-), формальну (- СН=О) та деякі інші. Основними джерелами одновуглецевих груп у клітині служать серин та гліцин.

5,10-Метилен-ТГФК використовується як донор метильної групи в реакціях біосинтезу тиміділового нуклеотиду.

При окисленні 5,10-метилен-ТГФК утворюються 5,10-метеніл-ТГФК та ​​10-форміл-ТГФК. Ці похідні ТГФК є джерелами атомів вуглецю в процесі біосинтезу пуринових нуклеотидів (аденілового та гуанілового).

При відновленні 5,10-метилен-ТГФК утворюється 5-метил-ТГФК. Це з'єднання цікаво тим, що може постачати мітильну групу регенерації метіонінуз гомоцистеїну (див. далі).

25.1.3. Амінокислота гліцин, крім участі у синтезі білка та утворенні різних одновуглецевих груп, є попередником низки спеціалізованих біомолекул:

• обидва атоми вуглецю та атом азоту гліцину можуть включатися в структуру пуринового ядра (атоми С4, С5 і N7);
• гліцин є головним попередником порфіринів (простетичної групи гемоглобіну, міоглобіну, цитохромів);
• гліцин бере участь у синтезі креатину - попередника креатинфосфату, що бере участь у біоенергетиці м'язової та нервової тканини;
• гліцин входить до складу пептидного коферменту глутатіону;
• бере участь в утворенні кон'югатів (глікохолева кислота, гіппурова кислота).

Обмін метіоніну та цистеїну. Реакції трансметилювання

Метильна група метіоніну, пов'язана з атомом сірки, також є рухомою одновуглецевою групою, здатною брати участь у реакціях трансметилювання (перенесення метильної групи). Активною формою метіоніну, яка бере участь у цих перетвореннях, є S-аденозилметіонін, який утворюється при взаємодії метіоніну з АТФ.

Приклади реакцій трансметилювання за участю S-аденозилметіоніну наводяться у таблиці 25.1.

Таблиця 25.1

Використання метильної групи S-аденозилметіоніну в реакціях трансметилювання

Ось деякі приклади цих реакцій.

1) Утворення фосфатидилхоліну з фосфатидилетаноламіну- ключова реакція синтезу фосфоліпідів:

Фосфатидилхолін – головний фосфоліпідний компонент біологічних мембран; він входить до складу ліпопротеїнів, бере участь у транспорті холестеролу та триацилгліцеролів; порушення синтезу фосфатидилхоліну в печінці призводить до жирової інфільтрації.

2) Утворення адреналіну з норадреналіну- заключна реакція синтезу гормону мозкової речовини надниркових залоз:

Адреналін виділяється в кров при емоційному стресі та бере участь у регуляції вуглеводного та ліпідного обміну в організмі.

3) Реакції метильної кон'югації- один з етапів знешкодження чужорідних сполук та ендогенних біологічно активних речовин:

В результаті метилювання блокуються реакційноздатні SH- та NН-групи субстратів. Продукти реакції не мають активності і виводиться з організму із сечею.

25.2.3. Після віддачі метильної групи S-аденозилметіонін перетворюється на S-аденозилгомоцистеїн. Останній розщеплюється на аденозин та гомоцистеїн. Гомоцистеїн може знову перетворюватися на метіонін за рахунок метильної групи 5-метил-ТГФК (див. попередній параграф):

У цій реакції як кофермент бере участь метилкобаламін – похідне вітаміну В12. При нестачі вітаміну В12 порушується синтез метіоніну з гомоцистеїну та накопичується 5-метил-ТГФК. Оскільки реакція утворення 5-метил-ТГФК із 5,10-метилен-ТГФК необоротна, одночасно виникає дефіцит фолієвої кислоти.

25.2.4. Іншим шляхом використання гомоцистеїну, як уже згадувалося, є участь у синтезі цистеїну. Біологічна роль цистеїну:

• входить до складу білка, де може утворювати дисульфідні зв'язки, що стабілізують просторову структуру макромолекули;
• бере участь у синтезі глутатіону, причому цистеїнова SH-група визначає реакційну здатність цього коферменту;
• є попередником тіоетаноламіну в молекулі HS-КоА;
• служить попередником таурину в кон'югованих жовчних кислотах;
• є джерелом атома сірки в органічних сульфатах (хондроїтинсульфат, гепарин, ФАФС).

Біосинтез креатину та його подальші перетворення.

Синтез креатину в тканинах людини протікає на дві стадії. На першій стадії у нирках утворюється гуанідинацетат:

На другій стадії у печінці відбувається реакція трансметилювання:

25.3.2. Синтезований у печінці креатин надходить у кров і доставляється у м'язи. Там він взаємодіє з АТФ, внаслідок чого утворюється макроергічна сполука креатинфосфат. Ця реакція легко оборотна.

У стані спокою м'язи накопичують креатинфосфат (його вміст у непрацюючому м'язі в 3-8 разів вищий, ніж вміст АТФ). При переході до м'язової роботи змінюється напрямок реакції і утворюється АТФ, необхідний для м'язового скорочення.

Утворення АТФ за участю креатинфосфату – найшвидший шлях генерації АТФ. Запас креатинфосфату забезпечує інтенсивну роботу м'язів протягом 2 – 5 секунд. За цей час людина встигає пробігти 15 – 50 метрів. Тим часом включаються інші механізми утворення АТФ: мобілізація м'язового глікогену, окислення субстратів, що надходять із печінки та жирової тканини.

Концентрація креатину в крові здорових дорослих становить приблизно 50 мкмоль/л; у сечі він практично відсутній. Поява креатину в сечі який завжди є симптомом захворювання. Так, у маленьких дітей та підлітків сеча завжди містить креатин (фізіологічна креатинурія). При захворюваннях м'язів, коли порушується утворення креатинфосфату, збільшується вміст креатину в крові та зростає його екскреція із сечею.

25.3.3. Внаслідок неферментативного дефосфорилювання креатинфосфату утворюється креатинін – ангідрид креатину.

Креатинін - один із кінцевих продуктів азотистого обміну в організмі, він виводиться із сечею. Добове виділення креатиніну у здорової людини пропорційне його м'язової маси. Креатинін не реабсорбується у ниркових канальцях, тому його добова екскреція є показником фільтраційної функції нирок. Зміст креатиніну в крові знижується при захворюваннях м'язів і збільшується у разі порушення функції нирок. Виділення креатиніну із сечею знижується в обох випадках.

Обмін фенілаланіну та тирозину.

Обмін фенілаланіну та тирозину в тканинах людини можна подати у такому вигляді (див. малюнок 25.1).

Малюнок 25.1.Шляхи обміну фенілаланіну і тирозину в тканинах (цифрами позначені дефекти ферментів, що найчастіше зустрічаються; далі наводиться характеристика цих порушень).

25.4.2. Відомий ряд вроджених порушень обміну фенілаланіну та тирозину.

Фенілкетонурія- вроджене порушення процесу гідроксилювання фенілаланіну до тирозину. Захворювання найчастіше викликано відсутністю або нестачею ферменту фенілаланінгідроксилази (позначений цифрою 1 на малюнку 25.1), рідше - порушенням утворення тетрагідробіоптерину.

Ранніми симптомами фенілкетонурії є підвищена збудливість та рухова активність, блювання та труднощі вигодовування, з 3 – 5-го місяця порушується інтелектуальний розвиток, зникає реакція на навколишнє. Згодом у дітей з'являються судоми. Волосся та очі зазвичай менш пігментовані, ніж у інших членів сім'ї. За відсутності лікування тривалість життя хворих становить 20 – 30 років.

Біохімічна основа фенілкетонурії - накопичення фенілаланінув організмі. Висока концентрація амінокислоти стимулює вироблення ферменту, що перетворює фенілаланін в фенілпіруват(У нормі цей фермент малоактивний). Шляхом відновлення фенілпіруват переходить у феніллактат, а шляхом декарбоксилювання - в фенілацетат. Ці продукти поряд з фенілаланіном у суттєвих кількостях виявляються у сечі хворих.

В даний час є достовірні свідчення того, що за токсичне пошкодження мозку відповідальні переважно високі концентрації фенілаланіну. Підвищений вміст фенілаланіну гальмує транспорт тирозину та інших амінокислот через біологічні мембрани. Це призводить до обмеження синтезу білка в клітинах мозку та порушення синтезу нейромедіаторів.

Ранню діагностику захворювання не можна провести, виходячи лише з клінічної симптоматики. Діагноз ставиться біохімічним шляхом скринінгу всіх новонароджених. Лікування хворих на фенілкетонурію засноване на обмеженні надходження фенілаланіну в організм і зниження концентрації цієї амінокислоти в плазмі. З цією метою використовуються штучні поживні суміші, у яких фенілаланін відсутній (наприклад, берлофен).

Алкаптонурія- вроджене порушення обміну фенілаланіну, спричинене відсутністю ферменту оксидази гомогентизинової кислоти (цифра 2 на малюнку 25.1). Це призводить до порушення утворення малеілацетоацетату, що розщеплюється далі до фумарату та ацетоацетату. У ранньому дитячому віцієдиним проявом дефіциту ферменту є зміна забарвлення сечі. Гомогентизиновая кислота секретується в просвіт канальців і у значній кількості виводиться із сечею. На повітрі вона окислюється, а потім полімеризується в фарбовану сполуку, яка забарвлює пелюшки у чорний колір. Екскреція гомогентизинової кислоти залежить від вмісту фенілаланіну та тирозину в їжі.

Наслідком накопичення гомогентизинової кислоти в організмі є охроноз- шиферно-блакитний відтінок вушного та носового хрящів, викликаний накопиченням у них пігменту. Розвиток охронозу можна запобігти, якщо з раннього вікуобмежувати надходження з їжею фенілаланіну та тирозину.

Альбінізмрозвивається за відсутності в пігментних клітинах ферменту тирозинази (позначена цифрою 3 малюнку 25.1), яка бере участь у освіті меланіну. В результаті волосся, шкіра та очі хворого позбавлені цього пігменту. При альбінізмі спостерігається підвищення чутливості до сонячних променів та деяке порушення зору.